Dominikanie zostali sprowadzeni do Polski przez Jacka Odrowąża około 1260 roku - wówczas też prawdopodobnie przybyli do Lublina. Do czasu pobudowania własnej siedziby zatrzymali się przy kościele św. Mikołaja na Czwartku. Później na Starym Mieście stanęły pomieszczenia klasztorne dla zakonników i drewniane oratorium św. Krzyża, w którym już od XIII wieku były przechowywane relikwie Drzewa Krzyża Świętego. Według kroniki zakonu na założenie obecnego kościoła i klasztoru "plac szeroki i wygodny darował król Kazimierz Wielki" . Plac leżał u wjazdu wcześniejszego miasta, otoczonego obronnymi wałami. Kościół gotycki, zbudowany z palonej cegły został wzniesiony około 1342 roku, po najeździe rusko - tatarskim, kiedy to miasto uległo pożarowi. Świątynię budowano etapami: początkowo postawiono długie, zamknięte prostokątne prezbiterium, następnie wzniesiono nawę główną, a zapewne dopiero w XV wieku zbudowano nawy boczne i przykryto wnętrza żebrowymi sklepieniami. Kościół miał wówczas trzy gotyckie szczyty i stromy wysoki dach kryty dachówką. Zapewne też w XV wieku powstała najstarsza, przylegająca do kościoła od południa, część klasztoru ze wspaniałym refektarzem.Kościół znacznie ucierpiał podczas kolejnego pożaru w 1575 roku - runęły wówczas szczyty i sklepienia, spłonęło także całe wyposażenie.
Wśród 11 dostawionych później kaplic szczególnie wyróżniają się: Kaplica Firlejowska, zaliczana do najokazalszych
późnorenesansowych budowli na Lubelszczyźnie (z pięknym nagrobkiem Firlejów) oraz Kaplica Tyszkiewiczów z lat 1645-59, w charakterystycznym stylu renesansu Lubelskiego, która zawsze budzi zachwyt zwiedzających. Po odbudowie zatarły się cechy gotyku, a świątynia przybrała formy późnego renesansu. Charakterystyczny szczyt, dzielony poziomo renesansowymi gzymsami, ukończono dopiero w XVII wieku.Ostatnie remonty całego zespołu klasztornego jak i bazyliki przeprowadzono w 1854 i w 1900 roku. Wynika z tego, że od 105 lat nie prowadzono tutaj ważniejszych prac remontowych. Świątynia była miejscem doniosłych wydarzeń religijnych i historycznych.
Tu w 1569 r. uczestniczył w nabożeństwie król Zygmunt August po zawarciu Unii Lubelskiej - Polski z Litwą.